Hormon Sinyal Haritası

Kural: Steroidler ve tiroid hormonu logP > 0 → Hücre zarından serbestçe geçer → Hücre içi reseptör → Etki saatler sonra. Peptid/protein hormonlar logP << 0 → Geçemez → Zar reseptörü → Etki dakikalar içinde.

Fiziksel sonuçları: Lipofilik = Kanda taşıyıcıya bağlı (CBG, SHBG, TBG) = Uzun t½ = Depo işlevi. Hidrofilik = Kanda serbest = Kısa t½ = Hızlı açıp-kapama.

t½(kortizol) ~90 dk vs t½(insülin) ~6 dk vs t½(epinefrin) ~2 dk — hepsi bu fizikten geliyor. Östrojen taşıyıcısı (TBG, CBG) yükseltirse toplam hormon artar ama serbest (aktif) kısım değişmez — gebelikte T4 yüksek görünmesinin nedeni bu.

Kaskad kazancı: 1 hormon → 1 reseptör → ~20 Gs → ~20 Adenilat Siklaz → ~10⁴ cAMP → ~10⁴ PKA katalizör alt ünite → ~10⁶ substrat fosforilasyonu. Toplam: ~10⁶× amplifikasyon

Bu yüzden: Glukagon pikomolar (10⁻¹² M) konsantrasyonda etkili. Düşük sinyal, devasa yanıt — biyolojik mühendisliğin şaheseri.

Fosfodiesteraz (PDE) = Kazanç sıfırlayıcı: cAMP → 5'-AMP (inaktif). Kafein PDE'yi inhibe eder → cAMP yüksek kalır → PKA aktif → Lipoliz ↑ + Uyarılmışlık ↑. Teofilin (astım ilacı) aynı mekanizma — bronkodilatasyon.

Soru: İki Gs agonisti aynı anda verilirse ne olur? Cevap 3 senaryoda: ① Additive (düşük-orta doz) — cAMP daha fazla yükselir. ② Tachyphylaxis (yüksek doz/uzun süre) — β-arrestin → Reseptör internalizasyonu → Yanıt azalır. ③ Cross-desensitization — A hormonu için desensitize olan reseptör, aynı downstream paylaşıyorsa B hormonu için de yanıt azalır.

Km = Enzimin substrat konsantrasyonuna duyarlılığı. Yüksek Km → Substrat ancak yüksek konsantrasyonda yarı-doygunluğa ulaşır → Düşük afinite ama yüksek kapasite sensörü.

GLUT-2 Km ~15-20 mM: Normal kan glukozu (5 mM) ile yarı dolmamış → Yemek sonrası (10+ mM) → Karaciğer "şeker fazla" sinyali alır → Glikojen sentezi + İnsülin salgısı. Karaciğer glukostat gibi çalışır.

GLUT-4 Km ~5 mM: Afinite iyi ama sitoplazmik veziküllerde kilitli. İnsülin sinyali (TK → Akt) → Vezikül ekzositozu → GLUT-4 zara çıkar. Egzersizde de aynı sonuç ama farklı yolak: AMPK → GLUT-4 (insülinsiz!). Bu yüzden egzersiz Tip 2 DM'de birincil tedavi.

HPA aksı P+I kontrolcüdür: Küçük sapma → Küçük düzeltme (P). Uzun süren sapma → Kümülatif sinyal → Güçlü düzeltme (I terimi).

Cushing: Kontrolcü reset atamıyor. Tümör otonom kortizol üretiyor → Feedback devre dışı → Sistem setpoint'i tutamıyor. Deksametazon supresyon testi bunu ortaya koyar: Normal → Gece Dex → Sabah kortizol ↓. Cushing → Kortizol ↓ değil (feedback yok).

Ötiroid hasta sendromu: Ağır hastalıkta beyin kasıtlı TSH ↓ yapıyor (rT3 artar). Kontrolcü kendi setpoint'ini değiştirmiş (adaptive). Tiroid bezini tedavi etme — altta yatan hastalığı çöz.

İnsülinin t½ neden 6 dakika? Disülfit köprüsü (-S-S-) kovalent bağ enerjisi ~250 kJ/mol. Yıkım için önce glutatyon-insülin transdehidrogenaz bu köprüyü indirgemeli (Cys-SH oluşur), sonra proteaz hidrolize edebilir. İki adımlı yıkım → Hız belirleyici: İndirgeme adımı.

Karaciğer first-pass etkisi: Portal kandaki insülinin ~50%'si karaciğerde yıkılır. Bu yüzden periferik kan insülini, portal kandakinin yarısı kadar. C Peptid first-pass yaşamaz → Periferik C Peptid = Endojen üretimin daha iyi göstergesi.

Ca²⁺ × PO₄³⁻ = Sabit (Solubility Product, Ksp). Eğer ikisi de yükselirse → Ca₃(PO₄)₂ çökelir → Yumuşak doku kalsifikasyonu → Damar/eklem/böbrek hasarı.

PTH neden Ca ↑ yaparken P ↓ yapar? Çünkü ikisi birden yüksek olursa çökelme başlar. Vücut bu solubilite product sınırını aşmamak için PTH'ı Ca-P dengeleyici olarak kullanıyor. Aynı yüzden Kalsitriol Ca ve P ikisini de artırır ama kemik mineralizasyonu için kontrollü doz — kemik dışında çökelme istenmiyor.

Diyalize giren hastalarda: Hiperfosfatemi → P yüksek → Ca × P çarpımı Ksp'yi aşar → Damar kalsifikasyonu → Kardiyovasküler ölüm. Tedavi: Fosfat bağlayıcılar (kalsiyum asetat, sevelamer).